3. Votre patiente a un cancer du sein : quelle est son extension et quels traitements pourront lui être proposés ?

La dissémination d’un cancer du sein

Le cancer du sein peut se disséminer par trois voies : locale, lymphatique et hématogène.

L’extension locale se fait directement aux structures adjacentes, donc à la paroi thoracique, à l’aisselle et aux creux sus-claviculaires par les adénopathies et à la peau du thorax lors d’une dissémination par les lymphatiques, extension relativement fréquente avec les cancers du sein Exemples de cancer du sein selon le stade . On doit examiner les aisselles et les creux sus claviculaires à la recherche d’adénopathies malignes fermes, indolores, qui sont un facteur de mauvais pronostic. L’extension par voie hématogène est relativement fréquente avec le cancer du sein, les sites plus fréquents de métastases étant au foie, aux poumons, aux os et au cerveau Annexe 3 - Formation des métastases.

Drainage lymphatique selon les régions anatomiques

Exemples de cancer du sein selon le stade

TI	Tumeur moins de 2 cm
TII	Entre 2 et 5 cm, atteinte de ganglions.
TIIIa	Envahissement du muscle pectoral.
TIIIb	Envahissement cutané.

Sites des principales métastases du cancer du sein

Régions médiastinales où se situent les différentes tumeurs et les atteintes ganglionnaires.

Les symptômes et les signes d’alerte d’extension

Signes et symptômes d’extension du cancer

Les symptômes et les signes d’alerte d’extension sont ceux qui accompagnent une atteinte cancéreuse aux organes adjacents ou à distance. Ils peuvent être la première manifestation clinique d’un cancer du sein : douleurs thoraciques par atteinte de la paroi, douleurs cervicales ou dorsales si atteinte osseuse vertébrale, douleurs à l’épaule ou au bras si atteinte du plexus brachial. Animation Plexus brachial Les symptômes de métastases peuvent être la première manifestation du cancer du sein : au foie, aux poumons, au cerveau et aux os Annexe 3 - Formation des métastases.
Les examens de laboratoire utiles
Les tests de laboratoires sont habituellement normaux lors du diagnostic du cancer du sein.

Il n’existe pas de marqueur sérique spécifique à ce cancer. Certains marqueurs (Ca 15-3, CA 27-29, CEA) peuvent s'élever lors de la récidive du cancer du sein mais leur mesure n'amène pas de réduction de morbidité et de mortalité1. Ceci s'explique par leur très faibles sensibilité (10-20%) et leur manque de spécificité puisqu'ils augmentent lors de pathologies du foie et des poumons et d'autres cancers. Les experts ne recommandent pas pas leur suivi mais certains cliniciens les mesurent en cas de traitement de maladie métastatique (20-30% de sensibilité).

Les essais randomisés ont montré qu'ils détectent parfois une récidive quelques mois plus tôt mais cette détection précoce n'améliore ni la survie globale ni la qualité de vie.Ils entraînent aussi des faux positifs, des examens inutiles et donc de l'anxiété2 3 4.

En conclusion les marqueurs de cancer ne sont pas recommandés ni pour le dépistage, ni pour le diagnostic ni pour la surveillance sauf dans certains cas de maladie métastatique.

Lors du diagnostic, un bilan métabolique de base doit être effectué incluant la glycémie, la formule sanguine, les tests de fonction rénale incluant les électrolytes et la créatinine, l’albumine, le calcium sérique et la phosphatase alcaline, l’élévation de cette dernière pouvant faire craindre des métastases osseuses. On recherche aussi une élévation des enzymes hépatiques suggestifs d’une atteinte tissulaire du foie, en cas de métastases extensives par exemple. À noter qu’une élévation de ces enzymes ne témoigne pas du degré de l’atteinte fonctionnelle du foie : la montée des enzymes hépatiques ne témoigne que du dommage aux hépatocytes par des possibles métastases. Un INR élevé, par contre, suggère une insuffisance hépatique sévère affectant les facteurs de coagulation, avec obligation de prudence lors des prescriptions médicamenteuses. Il en est de même pour une baisse de l’albumine, elle aussi synthétisée par le foie : sa réduction est un facteur d’atteinte hépatique sévère ou de mauvais pronostic pour une patiente en fin de vie.
- 1. National Comprehensive Cancer Network. Breast Cancer Guidelines. Version 2025
- 2. Cancer Care Ontario. Follow-up Care for Breast Cancer Survivors
- 3. European Society for Medical Oncology. Metastatic Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline. 2024.
- 4. American Society of Clinical Oncology. Use of Biomarkers to Guide Decisions on Systemic Therapy for Women With Metastatic Breast Cancer: ASCO Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2024.

Les examens pour évaluer l’extension d’un cancer du sein

Lignes directrices pour les examens d'imagerie diagnostique

Ces examens doivent déterminer la taille de la tumeur, la présence ou non d’atteinte des adénopathies régionales, une possible invasion des structures avoisinantes et la présence ou non de métastases. Ceci permettra d’établir le stade du cancer du sein avant la chirurgie Tableau IX - Classification TNM du cancer du sein. Le bilan métastatique complet n’est pas justifié pour tous les cas de cancers du sein : le site anglais NICE et le site oncologique NCCN américain proposent des recommandations détaillées à ce sujet sous forme d’organigrammes 1 2. Le site québécois l'INESSS (Institut d'excellence en santé) détaille les examens à faire selon la situation clinique ainsi que les traitements à proposer3.

Le cancer du sein inflammatoire, de par sa grande propension à produire des métastases, justifie d’emblée un bilan métastatique, donc :

- un examen physique complet,

- une mammographie bilatérale,

- des tests sanguins de fonction hépatiques,

- une scintigraphie osseuse pan corporelle,

- une radiographie ou une tomodensitométrie du thorax

- une tomodensitométrie de l’abdomen, pour détecter des métastases hépatiques.

La tomodensitométrie thoracique permet de rechercher une atteinte de la paroi thoracique, un épaississement cutané au thorax et la présence d’adénopathies suspectes intrathoraciques. Le rôle du TEP Scan pour les cas de cancers du sein inflammatoires n’est pas encore précisé : cet examen semble manquer de spécificité. La tomodensitométrie a ses limites. Elle peut manquer des lésions au plexus brachial, près de veines sous-clavières, aux corps vertébraux, au canal spinal ou à la paroi thoracique. Plusieurs suggèrent d’emblée une résonance magnétique dans les cas de possible atteinte du plexus brachial (Douleur épaule/bras de type neuropathique) ou de la moelle épinière (douleurs de type neuropathique au bras, au dos ou au thorax) 4. La recherche de métastases cérébrales se fait par une tomodensitométrie ou une résonance magnétique cérébrale.

Ganglion sentinelle

Une technique chirurgicale courante appelée l’étude du ganglion sentinelle permet de rechercher l’atteinte possible d’une adénopathie axillaire chez des femmes dont la lésion au sein semble au départ cliniquement localisée, sans avoir à procéder à un évidemment complet du creux axillaire, de façon à éviter un lymphoedème chronique5.

L’examen clinique seul du creux axillaire manque environ 30 % des cas de ganglions atteints dans l’aisselle, cas pour lesquels le pronostic et surtout le choix du traitement auraient été différents.

De plus, environ un tiers des ganglions palpables, donc suspects, ne sont pas affectés une fois l’analyse pathologique complétée.

L’examen physique seul ne peut donc pas suffire à évaluer l’extension ganglionnaire du cancer du sein.

Le chirurgien doit donc explorer l’aisselle à la recherche d’un ganglion affecté dans un des trois niveaux axillaires drainant la tumeur : l’étage axillaire inférieur, moyen ou supérieur. Plus de la moitié des adénopathies positives retrouvées lors de cette étude sont au niveau inférieur, soit le long du bord externe du muscle petit pectoral. Le chirurgien injecte un colorant ou (et) un agent colloïdal marqué au technitium autour de la tumeur, colorant qui diffuse aux ganglions axillaires.

Le ganglion sentinelle est celui qui capte en premier et de façon plus prononcée le colorant, celui qui serait théoriquement atteint en premier par les cellules cancéreuses. Par l’orifice d’une incision axillaire pratiquée immédiatement, le ganglion coloré sera disséqué et retiré pour analyse pathologique6.

En des mains expertes, lorsque le ganglion sentinelle est négatif, le risque d’atteinte des autres ganglions est très faible, surtout lorsque la tumeur primaire est de petite taille (moins de 1, 5 cm) : on compte environ 7 à 10 % de faux négatifs 7 8.

Lorsque le ganglion sentinelle est touché, on doit poursuivre la recherche sur les autres ganglions axillaires. À noter que cette analyse permet aussi de détecter une atteinte des autres ganglions régionaux : la chaîne mammaire interne, les ganglions intra-mammaires, les ganglions axillaires contra latéraux et les ganglions supra claviculaires.

Ganglion Sentinelle- Synthèse des avantages et désavantages9


Définition

Premier ganglion lymphatique drainant la tumeur mammaire. Son statut prédit celui des autres ganglions axillaires.

Objectif

Stadification axillaire

Morbidité beaucoup plus faible que si on fait un curage axillaire complet à toutes les patientes

Candidates

• Cancer invasif T1–T2 avec aisselle cliniquement négative (cN0)

Technique

Injection péri-tumorale ou péri-aréolaire (mamelon) du radio-isotope Technétium-99m, qui est un colorant bleu, puis repérage peropératoire du ganglion ou des ganglions sentinelles qui captent le colorant.

On analyse immédiatement le ganglion sentinelle pour voir si possible atteinte

Si ganglion sentinelle négatif

Aucun curage axillaire supplémentaire.

Si micro-métastase

Si 1 à 2 ganglions positifs

Dans plusieurs situations on peut éviter le curage de l'aisselle (prévenir un lymphoedème sévère possible)

Chirurgie conservatrice + irradiation + traitement systémique

Si 3 ganglions positifs et plus

Si atteinte volumineuse

Curage axillaire généralement recommandé (selon le contexte clinique).

Avantages

Désavantages

Moins de patientes qui souffrent des complications du curage de l'aisselle:

• Diminution importante du lymphœdème
• Moins de douleur chronique
• Meilleure mobilité de l'épaule
• Hospitalisation plus courte

Faux négatifs rares (5–10 %)

Moins fiable après certaines chirurgies ou après une chimiothérapie néo-adjuvante dans certaines situations.

1. Site anglais NICE : National Institute for Health and Clinical Excellence -pages spécifiques au cancer du sein - www.nice.org.uk
2. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 5.2025. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2025.
3. INESSS Algorithme d'investigation, de traitement et de suivi du cancer du sein. inesss.qc.ca
4. Mayo, JR. Magnetic resonance imaging of the chest. Where we stand. Radiol Clin North Am 1994; 32 :795
5. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women with Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. JAMA. 2011;305:569-575.
6. Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary Dissection vs No Axillary Dissection in Women with Invasive Breast Cancer and Sentinel Node Metastasis. JAMA. 2011;305:569-575.
7. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al. Axillary Dissection Versus No Axillary Dissection in Patients with Sentinel-Node Micrometastases. Lancet Oncology. 2013;14:297-305
8. Lyman, GH, Giuliano, AE, Somerfield, MR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline Recommendations for Sentinel Lymph Node biopsy in Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol 2005 : 237 : 390
9. Galimberti V, Cole BF, Zurrida S, et al. Axillary Dissection Versus No Axillary Dissection in Patients with Sentinel-Node Micrometastases. Lancet Oncology. 2013;14:297-305

La classification (stadification)

Annexe 6 - Classification des cancers

Plus de 95 % des cancers du sein proviennent du tissu épithélial et sont donc des carcinomes. Le terme carcinome du sein inclut en fait plusieurs types de cancer du sein, cancers qui ne se comportent pas tous de la même façon. Les tableau VIII A et tableau VIII B résument les particularités cliniques des cancers du sein selon leur type histologique ainsi que les spécificités du cancer du sein inflammatoire.

Le cancer du sein est une maladie hétérogène qui touche les cellules des lobules et des canaux du sein. On la divise non seulement en stades mais aussi selon la présence ou non de récepteurs tissulaires qui permettront ou non certains traitements ciblés1.

Le cancer du sein le plus fréquent (70%) est hormono-sensible (ER/récepteurs estrogéniques +, PR +/récepteurs de la progestérone) et "HER-2 positif", donc avec une sur-expression de l’oncogène HER-22.

Le HER2 est une protéine transmembranaire à la surface des cellules qui agit comme une antenne de réception qui transmet des signaux qui stimulent la croissance cellulaire, la division cellulaire et la survie des cellules.

Dans une cellule normale, Le HER2 participe au contrôle physiologique de la prolifération cellulaire. Mais dans 15 à 20 % des cancers du sein invasifs, le gène ERBB2 est amplifié ce qui provoque une production excessive de récepteurs HER 2 avec une stimulation permanente de la croissance tumorale. En l'absence de traitement ciblé, la tumeur est plus agressive.

Si le résultat de l'analyse de la tumeur est doublement positive (récepteurs hormonaux ER et PR), un test d'hybridation in situ ("ISH" ou "FISH") est réalisé pour rechercher une amplification du gène ERBB2.

Ce sont les cancers du sein qui comportent le meilleur pronostic car on peut offrir un traitement ciblé aux patientes même à un stade avancé. Ce qui fait dire à certains oncologues que ce type de cancer du sein devient chez certaines une maladie "chronique" en raison du contrôle de la maladie par les thérapies ciblées.

Par contre, le cancer du sein dit "triple négatif" (HER-2 négatif et ER et PR négatifs) est celui qui comporte le plus mauvais pronostic car les traitements ciblés ne seront pas efficaces. Ces sous-types de cancer du sein sont les plus difficiles à traiter car leurs cellules tumorales n'expriment aucun des trois principaux biomarqueurs thérapeutiques évalués en anatomopathologie.

Les cancers HER-2 positifs sont plus agressifs mais traitables avec des molécules qui ciblent ces récepteurs.

Tableau VIII- Biomarqueurs étudiés dans le cancer du sein3
Biomarqueur	Nom complet	Localisation	Résultat	Signification clinique	Impact thérapeutique
ER	Récepteur aux œstrogènes	Noyau cellulaire	Positif / Négatif (% cellules)	Dépendance hormonale	Hormonothérapie
PR	Récepteur à la progestérone	Noyau cellulaire	Positif / Négatif (% cellules)	Confirme la sensibilité hormonale	Oriente l'hormonothérapie
HER2	Human Epidermal Growth Factor Receptor 2	Membrane cellulaire	0,1+,2+,3+	Surexpression / amplification	Traitements anti-HER2
Ki-67	Antigène nucléaire Ki-67	Noyau cellulaire	% cellules positives	Indice de prolifération	Aide au pronostic

Tableau VIII A -

Cancers du sein : Carcinomes invasifs, maladie de Paget et carcinome in situ – Particularités cliniques
Type histologique	% approximatif des lésions malignes du sein	Particularités cliniques
carcinome canalaire invasif	76 %	Trois types : Bien, modérément ou peu différenciés Le type le plus fréquent de carcinome actuellement
carcinome lobulaire invasif	8 %	Augmentation récente : secondaire à l’hormonothérapie combinée de remplacement? Plus souvent bilatéral ou multicentrique. Pronostic meilleur, car métastases plus tardives. Les métastases peuvent affecter des sites atypiques comme le péritoine, les méninges et le tractus intestinal 4.
carcinome mucineux	2,4 %	Plus fréquent chez les femmes plus âgées. Pronostic plus favorable 5.
carcinome tubulaire	1,5 %	Maladie plus indolente et métastases moins fréquentes 6.
carcinome médullaire	1,2 à 10 %	Plus souvent chez des patientes jeunes. Pronostic plus favorable.
Maladie de Paget	1 à 3 %	Maladie du mamelon d’apparence eczémateuse. La lésion est presque toujours associée à un carcinome sous-jacent in situ ou invasif. Maladie souvent métastatique.
carcinome In situ	15-20 %	Cancer du sein qui est de plus en plus souvent retrouvé en raison de sa détection précoce par la mammographie et de sa propension à produire des micros calcifications. La biopsie à l’aiguille fine est insuffisante pour poser un diagnostic, car elle ne peut pas différencier un carcinome in situ d’un carcinome micro invasif (dépassement de la membrane basale). Récidives locales rares. 50 % des récidives sont invasives. Presque toutes les patientes avec une récidive non invasive et 90 % des patientes avec une récidive invasive survivront.

Tableau VIII B -

Carcinome inflammatoire du sein - Particularités cliniques

carcinome inflammatoire

1-5 %

Le carcinome inflammatoire n’est pas un type histologique de cancer du sein, mais plutôt une atteinte anatomique spécifique des lymphatiques du derme.
Caractérisé par de la rougeur, de l’œdème et une chaleur cutanée en raison de l’envahissement des lymphatiques et des vaisseaux du derme.
Grande propension à produire des métastases, donc pronostic sombre.
La plupart n’ont pas de récepteurs hormonaux positifs.

Primaire (0, 5 à 2 % des lésions malignes du sein) ou dit secondaire sur un site de mastectomie

La classification du cancer du sein est complexe. Elle est basée au départ sur la classification TNM, remise à jour régulièrement7 8 La stadification est basée sur la taille de la tumeur, l’atteinte des structures avoisinantes et la présence de métastases à distance 9 Tableau VIII A et Tableau VIII B.

On ajoute à cette classification anatomique la présence de certains récepteurs hormonaux (ER/estrogéniques, PR/progestérone) et HER-2.

Mais l'expression de certains gènes va influencer aussi le choix de traitement pour certaines patientes10. Des tests génomiques sont proposées à certaines pour évaluer entre autre l'utilité d'une éventuelle chimiothérapie11.

Tableau IX A -

Cancer du sein - Classifications simplifiées clinico-radiologique (avant la chirurgie) et pathologique (après la chirurgie) -À partir de la classification TNM- 2002- Mise à jour ALCC-2002 12 Annexe 6 - Classification des cancers
T is	In situ (intra-canalaire, lobulaire ou Paget du mamelon sans tumeur
T1	Tumeur de 2 cm ou moins
T2	Tumeur entre 2 et 5 cm
T3	Tumeur plus de 5 cm
T4	Tumeur de toute dimension avec extension à la paroi thoracique, avec ulcération de la peau, avec peau d’orange, carcinome inflammatoire

N0	Pas d’atteinte des adénopathies régionales à l’examen clinique ou imagerie (axillaires, chaîne mammaire interne)
N1	Métastases ganglionnaires ipsilatérales
N2	Métastases ganglionnaires ipsilatérales fixes ou en amas, atteinte des adénopathies de la chaîne mammaire interne à l’imagerie sans atteinte axillaire
N3	Métastases ganglionnaires infra claviculaires
M0	Pas de métastases à distance
M1	Métastases à distance
Classification pathologique simplifiée (après la chirurgie)
pN	Évaluation des adénopathies régionales après la dissection axillaire, avec ou sans dissection d’un ganglion sentinelle :
pN1	Métastases microscopiques (non détectables cliniquement) dans 1 à 3 ganglions
pN2	Métastases microscopiques dans 4 à 9 ganglions
PN3	Métastases microscopiques dans 10 ganglions ou plus

Tableau IX B -

Stadification simplifiée du cancer du sein
Stade I :	T1
Stade II A :	T1 N1, T2
Stade II B :	T2 N1, T3
Stade III A :	T1 N2, T2 N2, T3 N1, T3 N2
Stade III B :	T4 tout type de N
Stade III C :	N3, tout type de T
Stade IV :	M1

Tests génomiques 13 14 15

Ces dernières années des tests génomiques (recherche de certains gènes spécifiques) peuvent être proposées à certaines patientes selon leur contexte clinique. Ils sont effectués sur les spécimens pathologiques habituellement préservés sur de la paraffine, envoyés à des laboratoires spécialisés. Ils analysent l'expression de gènes de la tumeur. Ce ne sont donc pas des tests des mutations constitutionnelles de la patiente.

Les tests génomiques évaluent :

La prolifération tumorale;
L'activité des récepteurs hormonaux;
Les voies de signalisation impliquées dans l'agressivité tumorale;
Le risque de récidive du cancer;
Le bénéfice attendu d'une chimiothérapie.

Les principaux tests génomiques sur le marche actuellement sont:

- Oncotype DX qui recherche 21 gènes. Utile pour estimer e bénéfice de la chimiothérapie adjuvante. Pourrait être suggéré aux patientes dont la tumeur est ER + (récepteurs hormonaux positifs) mais HER2 négatif, sans adénopathies ou avec un maximum de 1-3 adénopathies16.

- MammaPrint, qui teste 70 gènes. Ce test génomique classe en "faible" ou "élevé" le risque de récidive du cancer du sein17.

- ProSigma, qui teste 50 gènes. Il évalue le risque de récidive sur 10 ans après le diagnostic.

- Endo Predict, qui teste 12 gènes. Il évalue le risque de récidives tardives

- Breast Cancer Index, qui teste 11 gènes. Ce test génomique aide à décider si une patiente doit prolonger plus de 5 ans son hormonothérapie.

Il faut différencier ces tests génomiques des tests sanguins à la recherche de prédisposition héréditaire au cancer comme les tests BRCA1/BRCA2 .

Il faut aussi différencier ces tests du test "ct DNA" (ADN tumoral circulant) qui vise à détecte la maladie résiduelle lors du suivi.

1. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Breast Cancer. Version 5.2025. National Comprehensive Cancer Network, Plymouth Meeting, PA, USA
2. Andre F, Ismaila N, Allison KH, et al. Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(16):1816-1837.
3. Andre F, Ismaila N, Allison KH, et al. Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer: ASCO Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 2022;40(16):1816-1837.
4. Ferlicot, S, Vincent-Salomon, A, Medioni,J, et al. Wide metastatic spreading in infiltrating lobular carcinoma of the breast. Eur J Cancer 2004; 40 :336
5. Li, CI, Moe, RE, Daling, JR. Risk of mortality by histologic type of breast cancer among women aged 50 to 79 ans; Arch Intern Med 2003; 163 :2149
6. Sullivan, T, Raad, Ra, Goldberg, S et al. Tubular carcinoma of the breast : a retrospective analysis and review of the literature. Breast Cancer Res Treat 2005; 93 :199
7. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, et al. NCCN Guidelines® Insights: Breast Cancer, Version 5.2025. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2025.
8. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Breast Cancer. Version 5.2025. National Comprehensive Cancer Network, Plymouth Meeting, PA, USA
9. Cardoso F, Kyriakides S, Ohno S, et al. Early Breast Cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for Diagnosis, Treatment and Follow-up. Annals of Oncology. 2024 (mise à jour des recommandations ESMO)
10. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379:111-121.
11. Kalinsky K, Barlow WE, Meric-Bernstam F, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;385:2336-2347.
12. AJCC ( American Joint Committee on Cancer) Cancer Staging Manual, 6th ed, Greene, FL, Page, DL, Fleming, ID, et al ( Eds). Springer-Verlag, New York, 2002, pp223-240
13. American Society of Clinical Oncology. Biomarkers for Adjuvant Endocrine and Chemotherapy in Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol. 2022.
14. Kalinsky K, Barlow WE, Meric-Bernstam F, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2021;385:2336-2347.
15. Cardoso F, van't Veer LJ, Bogaerts J, et al. 70-Gene Signature as an Aid to Treatment Decisions in Early Breast Cancer. New England Journal of Medicine. 2016;375:717-729
16. Oncotype DX. Paik S, et al. N Engl J Med. 2004;351:2817-2826.
17. MammaPrint. Cardoso F, et al. N Engl J Med. 2016;375:717-729

Le pronostic

L’élément le plus critique dans l’établissement du pronostic pour une patiente atteinte d’un cancer du sein est l’analyse pathologique dont le statut des adénopathies, la taille de la tumeur, son grade histologique, son type histologique Tableau VIII A et l’invasion ou non des canaux lymphatiques. Il faut différencier ici les facteurs pronostics cités ci-dessus des facteurs prédictifs de réponse à certains traitements spécifiques, comme la présence ou non de récepteurs hormonaux HER2, ostrogéniques ou progestatifs.

Le délai de 31 jours maximum entre le diagnostic et la décision de traiter jusqu'au premier traitement (chirurgie, radiothérapie ou premier traitement de chimiothérapie) est un standard de qualité de traitement du cancer du sein qui fait l'objet de surveillance. En effet, les données actuelles supportent l'importance pour le pronostic du cancer du sein de ne pas retarder plus d'un mois le début du traitement. Chaque période de 30 jours supplémentaires après le premier 31 jours semble augmenter légèrement mais de façon significative le risque global de progression de ce cancer et donc en réduire la survie. C'est pourquoi des Centres intégrés du sein ont été mis sur pied dans plusieurs régions, des centres où l'ensemble des spécialistes sont sur place pour accélérer le diagnostic et l'amorce du traitement 1 2 3.

Le Tableau X résume la survie relative à 5 ans selon le stade pour le cancer du sein au Canada. Comme on peut le voir, le stade est un facteur déterminant dans la survie au cancer du sein. Heureusement, la majorité des cas sont détectés à un stade précoce, I ou II, avec une survie de 93 et 100 % respectivement. La survie moyenne du cancer du sein au Canada tous stades confondus est de 87%. Aux États-Unis, l’introduction du dépistage du cancer du sein coincide avec une réduction de 27 % des cas de cancers avancés, avec en corollaire une augmentation du nombre des cas détectés à un stade précoce 4.

L’élaboration de critères pronostic du cancer du sein à fait l’objet de recommandations d’experts 5. La surexpression oestrogénique, progestative ainsi que HER2 sont recherchées pour tout cancer du sein. L’expression HER2 permet de sélectionner les patientes pour qui un traitement avec le trastuzumab (Herceptin) serait indiqué.

Le taux de mortalité par cancer du sein au Canada a chuté depuis 1986, et ce, surtout pour les femmes de moins de 70 ans : il est passé de 32 à 24,1 cas par 100 000 femmes, une réduction remarquable de 25 % 6.

Il est difficile de distinguer dans ces chiffres les effets des traitements systémiques adjuvants versus ceux du dépistage. Les traitements du cancer du sein se sont grandement améliorés: le recours à la chimiothérapie et aux bloqueurs hormonaux dont le tamoxifène et les inhibiteurs de l'aromatase semble avoir amené à une baisse significative de la mortalité 7 8.

L’irradiation du thorax après une mastectomie, ainsi que les récents traitements ciblés utilisés lors de la surexpression de l’oncogène HER-2, ont possiblement réduit encore plus le taux de mortalité du cancer du sein 9 10 11.

Tableau X -

Survie relative à 5 ans de patientes canadiennes atteintes d’un cancer du sein selon le stade - Canada 12
Stade TNM	Pourcentage ( %)	Pourcentage de survie relative à 5 ans
Stade I	42	100
Stade II	44	93
Stade III	8	72
Stade IV	6	22
* Sources : Division de la surveillance, CPCMC, Agence de Santé Publique du Canada

Le pronostic de la maladie de Paget du sein dépend de la présence ou non de carcinome invasif sous-jacent et de la présence ou non de métastases axillaires. La survie à 5 ans varie de 20 à 60 % avec une masse palpable au sein, alors qu’elle est de 75 à 100 % pour les femmes sans masse palpable 13.

1. Bleicher R, et al ; Time to surgery and breast cancer survival in the United States. Jama oncology 2016 ; Vol 2, No 3, pp 331-339
2. Richards, et al ; Influence of delay on survival in patients with breast cancer : a systematic review. Lancet 1999 ; 353 : 1119-26
3. NICE ; Cancer pathways UK - Suspected cancer recognition and referral : site or type of cancer. - Suspected cancer recognition and referral : symptoms and findings. - Suspected cancer recognition and referral : primary care investigation findings https://pathways.nice.org.uk/pathways/suspected-cancer-recognition-and-r...
4. Garfinkel, L, Boring ,CC, Heath ,CW. Jr. Changing trends. An overview of breast cancer incidence and mortality. Cancer. Jul 1 1994;74 (1 Suppl):222-227.
5. Harris, L, Fritsche H, Mennel, R et al. American Society of Clinical Oncology 2007. Update of recommandations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25 : 5287
6. Statistiques canadiennes sur le cancer : www.cancer.ca
7. Hébert-Croteau N, Brisson J, Latreille J, Rivard M, Abdelaziz N, Martin G. Compliance with consensus recommendations for systemic therapy is associated with improved survival of women with nodenegative breast cancer. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22 (18) : 3685-93.
8. Berry ,D, Cronin ,K, Plevritis ,S et al. Effect of Screening and Adjuvant Therapy on Mortality from Breast Cancer. NEJM 2005;353,1784-1792.
9. Harris JR, Lippman ME, Veronsei U, Willett WC. Breast Cancer. N Engl J Med 1992; 327 (3 parties) : 319-28, 390-8, 473-80.
10. Heikki Joensuu; Tiina Lehtimäki; Kaija Holli; Liisa Elomaa; Taina Turpeenniemi- Hujanen; Vesa Kataja; Ahti Anttila; Mikael Lundin; Jorma Isola; Johan Lundin, Risk for Distant Recurrence of Breast Cancer Detected by Mammography Screening or Other Methods. JAMA. 2004;292:1064-1073.
11. Ragaz J, Olivotto I, Spinelli J et al. Locoregional Radiation Therapy in Patients with High-Risk Breast Cancer Receiving Adjuvant Chemotherapy:20-Year Results of British Columbia Randomized Trial. JNCI 2005, Vol.97, No.2, 116-126.
12. Statistiques canadiennes sur le cancer 2016 : www.cancer.ca
13. Kollmorgen, DR, Varanasi, JS, Edge, SB, Carson, WE. Paget’s disease of the breast : a 33 year experience. J Am Coll surg 1998; 187 :171

Traitements hormonaux du cancer du sein

Le traitement du cancer du sein a été révolutionné par les découvertes quant à la sensibilité de certaines cellules tumorales aux œstrogènes et aux progestatifs. Le traitement hormonal couplé au traitement standard de chimiothérapie et de radiothérapie est devenu la norme. Ces traitements sont résumés au tableau XI pour les cancers du sein aux stades I, II et III, et au Tableau XII pour le cancer du sein au stade IV, donc métastatique.

Tableau XI

Résumé des traitements du cancer du sein non métastatique (recommandations variables selon les cas)
Traitements	Indications	Remarques particulières
Chirurgies : Mastectomie partielle ou totale	Tous les cancers invasifs du sein chez une patiente en bonne condition générale	Reconstruction mammaire immédiate ou différée si la patiente le désire après une mastectomie totale.
Analyse du ganglion sentinelle : dissection axillaire complète si positive	Pour tout cas de cancer du sein opérable (sauf les cancers in situ)	La sensibilité de l’identification du ganglion sentinelle dépend de l’expertise du chirurgien
	Pour les tumeurs de plus de 1 cm.
	A faire chez presque toutes les femmes, après la mastectomie partielle pour réduire le risque de récidives locales.
Thérapies adjuvantes, le plus souvent données après la chirurgie :	Pour toute patiente dont un ganglion axillaire est atteint. Pour les tumeurs de plus de 1 cm.	Inutile pour les cancers in situ Décision individuelle par l’oncologue. Ces traitements peuvent être donnés en combinaison.
Radiothérapie adjuvante (après la chirurgie)	Pour presque toutes les femmes après la mastectomie de façon à réduire le risque de récidives locales.	Ne fait pas pas habituellement partie du traitement des cancers in situ avec une marge de résection saine.
Thérapie hormonale adjuvante	Si récepteurs oestrogéniques et (ou) progestatifs positifs	Pour les femmes ménopausées : Soit Tamoxifène 5 ans suivi d’un inhibiteur de l’aromatase, Soit Tamoxifène 2 à 3 ans suivi d’un inhibiteur de l’aromatase, Soit un inhibiteur de l’aromatase pour 5 ans à 10 ans. Inhibiteur de l’aromatase d’emblée pour 5 ans (à 10 ans ?) si intolérance au Tamoxifène Pour les femmes non ménopausées : Tamoxifène ou ablation ovarienne dans certains cas (chirurgicale ou par les analogues de la RHRH).
		Pas de thérapie hormonale si les récepteurs hormonaux sont négatifs.

Chimiothérapie cytotoxique adjuvante	Pour toute patiente dont un ganglion axillaire ou plus est atteint.	À considérer pour une femme en bonne condition générale à risque de récidive, surtout si les récepteurs hormonaux sont négatifs
Trastuzumab (Herceptin)	Si tumeur avec surexpression de l'oncogène HER2 et risque élevé de récidive	Risque de toxicité cardiaque: ne pas donner en même temps qu’une anthracycline

La découverte du tamoxifène dans les années soixante a modifié considérablement le traitement du cancer du sein et ouvert les possibilités de traitement hormonal de ce cancer. Le tamoxifène est un dérivé oestrogénique dont la puissance oestrogénique a été réduite au maximum : en se fixant aux récepteurs œstrogéniques et progestatifs il empêche les œstrogènes endogènes de s’y fixer. Il bloque ainsi le développement des cellules cancéreuses, essentiellement celles sensibles aux œstrogènes. Le tamoxifène fait partie d’un groupe de molécules nommées modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques (SERM en anglais).

Il est utilisé comme traitement adjuvant, quelque soit l’âge des patientes, lorsque la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes. Son effet bénéfique se manifeste surtout dans les cinq premières années de son administration. De plus, il réduit le risque d’apparition d’un deuxième cancer du sein de près de cinquante pour cent. Mais il induit chez les femmes non ménopausées l’équivalent d’une castration, donc une ménopause temporaire qui peut durer plusieurs années après l’arrêt de la médication, ce qui est bénéfique en terme de réduction des récidives.

Le blocage des récepteurs œstrogéniques par le tamoxifène explique les effets secondaires de type ménopausiques ressentis par les patientes, comme les bouffées de chaleur et la prise de poids. Paradoxalement, cet œstrogène faible peut aussi provoquer des effets œstrogéniques (effets agonistes) comme une augmentation de la densité osseuse, une augmentation des sécrétions vaginales, des saignements utérins anormaux ainsi que des complications thromboemboliques. Le risque de cancer de l’endomètre, cancer plus aisément traitable que le cancer du sein, est légèrement augmenté chez ces patientes qui sont donc avisées de consulter en cas de saignement utérin. Globalement, les bénéfices du traitement l’emportent largement sur les risques. Il faut effectuer une biopsie utérine pour tout saignement anormal chez une femme sous Tamoxifène. Il n'es pas requis de procéder à une échographie pelvienne endovaginale annuelle pour toutes les femmes sous tamoxifène. Mais si une échographie est faite, on doit procéder à une biopsie de l'endomètre dès que celui-ci mesure plus de 5 mm.

Le traitement hormonal est un traitement souvent proposé aux femmes ménopausées atteintes d’un cancer du sein métastatique. On l’offre aux femmes dont la tumeur primaire était hormonosensible. Les réponses cliniques peuvent être visibles rapidement, en quelques mois à peine, chez les femmes avec un cancer du sein avancé ou métastatique. Mais le traitement hormonal peut temporairement provoquer une exacerbation, sur quatre semaines habituellement, des symptômes du cancer (douleur, possible hypercalcémie). Une résistance au tamoxifène peut survenir après un certain temps ou dès le départ (secondaire ou primaire). Les cellules résistantes au tamoxifène demeurent sensibles à l’effet hormonal et d’autres molécules peuvent être essayées, comme les inhibiteurs de l’aromatase. L’acétate de mégestrol (Megace) n’est plus utilisé dans le traitement du cancer du sein.

Les inhibiteurs de l’aromatase font partie de l'arsenal de traitement hormonal du cancer du sein chez les femmes ménopausées. Ils sont administrés comme traitement adjuvant ou au stade métastatique du cancer du sein (30 % environ de réponse) : ils se lient sur le site d’action de l’aromatase, l’enzyme qui convertit les androgènes en œstrogènes. En effet, l’aromatase ovarienne et surrénalienne permet la transformation de l’androstènedionne (un androgène) en oestriol et œstrone. L’anastrozole (Arimidex), le létrozole (Fémara) et l’exemestane (Aromasin) sont des inhibiteurs de l’aromatase très utilisés actuellement. Leurs effets indésirables les plus importants sont des arthralgies et des myalgies qui peuvent être invalidantes. Ils provoquent moins de thromboembolies et de cancer de l’endomètre que le tamoxifène mais peuvent augmenter le risque d’ostéoporose et d’hyperlipidémie. On comprend leur inefficacité chez les femmes qui ne sont pas encore ménopausées en raison du taux élevé d’œstrogènes ovariens. De plus, leur innocuité dans ce contexte est encore inconnue.

La suppression de la fonction ovarienne chez les femmes qui ne sont pas encore ménopausées est un traitement bénéfique possible pour les patientes dont la tumeur exprime des récepteurs aux œstrogènes : on peut supprimer cette fonction par chirurgie mais aussi de façon moins agressive et temporaire par des analogues de la LHRH. Ces molécules agissent en saturant les récepteurs de l’hypophyse qui ne sera plus alors sensible aux autres stimuli et cessera de stimuler les ovaires. Avant la survenue des symptômes classiques de ménopause provoqués par les analogues de la LHRH, il est important de savoir qu’en début du traitement il surviendra une stimulation temporaire des ovaires et donc une sécrétion accrue temporaire des œstrogènes avec une possible recrudescence des symptômes du cancer. On administre donc un anti-œstrogène comme le tamoxifène quelques jours avant le début du traitement. La demi-vie des agonistes de la LHRH est brève : ils ne peuvent donc pas être administrés oralement, mais des hautes doses sous-cutanées s’approchent de l’efficacité des traitements intraveineux. On peut aussi les administrer en inhalateur nasal, en implants ou micro sphères biodégradables injectés en intra musculaires 1.

Des outils diagnostics qui mesurent simultanément l’expression de plusieurs gènes dans la tumeur (Oncotype DX, Endopredict, Breast Cancer Index) ont été mis sur le marché mais aucun ne peut actuellement guider le choix du traitement. Ces outils tentent de diviser les patientes avec un cancer du sein précoce en trois catégories : celles à faible risque de récidive pour qui le tamoxifène seul suffirait, celles à risque élevé de récidives pour lesquelles la chimiothérapie adjuvante devrait être ajoutée au tamoxifène et celles dans une catégorie de risque intermédiaire pour lesquelles il n’y a pas encore de consensus (études en cours) 2.

1. N. Harris et al ; Use of Biomarkers to Guide Decisions on Adjuvant Systemic Therapy for Women With Lyndsay Early-Stage Invasive Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline 2016 ; J Clin Oncol 34.
2. Harris, L, Fritsche, H, Mennel, R et al. American Society of Clinical Oncology 2007- Update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25 :5287

Traitements non hormonaux du cancer du sein
L’Association médicale canadienne a publié ses recommandations quant au cancer du sein, son dépistage, son investigation et son traitement, en des textes synthétiques accessibles pour les omnipraticiens. Pour une information plus poussée et plus à jour, les sites d’oncologie québécois GEOQ, américain NCCN, anglais NICE et écossais SIGN (du NHS) détaillent ces traitements 1 2 3 4. Les Tableau XI et Tableau XII résument ces traitements.

On peut simplifier le traitement du cancer du sein en divisant celui-ci en trois grandes catégories Tableau IX :
- Le cancer du sein précoce : petite tumeur de moins de 2 à 5 cm sans atteinte des ganglions ou atteinte ipsilatérale, mais ganglion mobile (stade I ou II)
- Le cancer du sein localement avancé : atteinte extensive des ganglions de l’aisselle, atteinte supra claviculaire ou à la paroi thoracique, cancer inflammatoire (stade III)
- Le cancer du sein métastatique (stade IV)
Le choix du traitement d’un cancer du sein avancé est basé sur l’âge, le fait d’être ménopausée ou non, l’hormonosensibilité de la tumeur, la taille de la tumeur et son grade histologique, son extension possible (ganglions, paroi thoracique, métastases à distance) ainsi que la présence ou non d’une surexpression de l’oncogène HER 2. Selon le cas, le spécialiste optera pour une mastectomie partielle ou totale, un évidement de l’aisselle, une chimiothérapie pré opératoire, et une chimiothérapie et radiothérapie après la chirurgie. Comme l’examen physique manque environ 30 % des atteintes ganglionnaires axillaires, le stade du cancer du sein ne sera définitivement confirmé qu’après la chirurgie, après l’analyse des ganglions et des récepteurs hormonaux et HER 2 de la tumeur.

Le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps monoclonal qui vise une protéine spécifique présente à la surface des cellules cancéreuses dans certains cas de cancers du sein, le HER 2 (Human Epidermal growth factor Receptor -type 2). Cette protéine régularise la mitose : elle favorise donc le développement cellulaire. La surexpression de cette protéine survient dans environ vingt à trente pour cent des cancers du sein. Sa présence signe un cancer plus agressif qui risque de moins bien répondre aux traitements cytotoxiques. Dans les cas de cancers du sein précoce, l’Herceptin est administrée par perfusion intra veineuse aux 3 semaines, pour un maximum de 12 mois. On le propose aussi dans certains de cancers du sein métastatique. Comme il ne s’agit pas d’une molécule cytotoxique, il est habituellement bien toléré à court terme.

On a vu au cours des vingt dernières années un changement radical des procédures chirurgicales pour le cancer du sein : l’accent a été mis de plus en plus sur la préservation esthétique d’une partie de la glande lorsque cela est possible et sur la reconstruction du sein lors de la mastectomie ou après. La chirurgie est habituellement suivie d’une radiothérapie sur toute la glande ou sur le site tumoral pour éradiquer la maladie locale. La mastectomie partielle est contre indiquée dans les cas de maladie multicentrique, de micro calcifications diffuses à la mammographie ou de larges tumeurs dans un très petit sein. Elle peut donc être offerte à environ 60 à 75 % des femmes. L’âge avancé, la rétraction du mamelon, l’atteinte des ganglions axillaires, la localisation aréolaire et l’histoire familiale ne sont pas des contre-indications à la mastectomie partielle. Dans le cas de tumeurs volumineuses, on propose de plus en plus une chimiothérapie néo adjuvante pour réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie. La reconstruction mammaire à l’aide d’implants ou de tissu autologue de la patiente peut être effectuée, lors de la mastectomie ou par la suite. Elle ne semble pas avoir d’impact négatif sur la maladie.

Le traitement chirurgical du cancer du sein in situ est le même que pour un cancer invasif, mais la dissection axillaire n’est pas nécessaire. Puisque ces cancers ne se disséminent pratiquement jamais, la chimiothérapie n’est pas non plus recommandée. L’hormonothérapie adjuvante est controversée. Dans le passé, la majorité des femmes avec un cancer du sein in situ subissaient une mastectomie totale, avec 98 % de guérison 5. En réalité, on peut voir la mastectomie chez ces femmes comme une chirurgie préventive, comme on le fait pour certaines avec un risque très élevé, avec une mutation génétique par exemple. On a vu ces dernières années une remise en question de cette chirurgie agressive : il semble qu’une mastectomie partielle procure 96 à 99 % de survie à 5 ans, donc un résultat similaire à celui de la mastectomie totale 6.

La radiothérapie est une composante de base du traitement du cancer du sein et vise à réduire le risque de récidives locales. Presque toutes les femmes ayant eu une mastectomie pour un cancer du sein sont candidates à la radiothérapie sauf celles avec un cancer In situ 7. On peut donc conclure que la majorité des femmes avec un cancer du sein auront une mastectomie partielle suivie d’une radiothérapie.
- 1. GEOQ- Site québécois d’oncologie destiné aux médecins, portant sur le traitement des principaux cancers et leur stadification détaillée - mot de passe nécessaire, mais site accessible à tous les médecins : www.geoq.com
- 2. NCCN –Site Internet américain d’oncologie National Comprenhensive Cancer Network; Traitements détaillés du cancer du sein et de son suivi : www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp
- 3. Site anglais NICE : National Institute for Health and Clinical Excellence –Recommandations spécifiques (Guideline) au cancer du sein; www.nice.org.uk
- 4. SIGN (Scottish InterCollegiate Guidelines Network); Management of breast cancer in women; A National Clinical Guideline. www.sign.ac.uk
- 5. Kinne, DW, Petrek, JA, Osborne, MP, et al Breast carcinoma in situ. Arch surg 1989; 124 :33
- 6. Solin, LJ, Fourquet, A, Vicini, FA, et al. Salvage treatment for local recurrence after breast-conservating surgery and radiation as initial treatment for mammographically detected ductal carcinoma in situ of the breast. Cancer 2001; 91 : 1090
- 7. Hughes, KS, Schnaper, LA, Berry, D et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without radiotherapy in women 70 years of age or older with early breast cancer. J Engl J Med 2004; 351 :971